Σπάνιες αιματολογικές παθήσεις: Ο αγώνας για τη διάγνωση και τη θεραπεία

Με αφορμή την Ημέρα Σπάνιων Νοσημάτων, καθηγητές της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ μιλούν για τέσσερα σπάνια αιματολογικά νοσήματα, τη σημασία της έγκαιρης διάγνωσής τους καθώς και τις διαθέσιμες θεραπείες

• Η AL αμυλοείδωση αποτελεί μια σπάνια αιματολογική πάθηση που συχνά υπο-διαγιγνώσκεται. Ανήκει στις πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες και χαρακτηρίζεται από την παρουσία κλωνικών πλασματοκυττάρων και την παραγωγή αμυλοειδούς το οποίο οδηγεί σε βλάβη οργάνων. Η έγκαιρη διάγνωση και έναρξη θεραπείας έχει ιδιαίτερη σημασία, έως και το 25% των ασθενών με νέα διάγνωση AL αμυλοείδωσης χάνουν τη ζωή τους το πρώτο 6μηνο από τη διάγνωση. Η πρόγνωση των ασθενών καθορίζεται από τη συμμετοχή και τον βαθμό δυσλειτουργίας των οργάνων που προσβάλλονται. Η πορεία της καρδιακής λειτουργίας προσδιορίζει την επιβίωση του ασθενούς. Η AL αμυλοείδωση καρδιάς εμφανίζει συγκεκριμένα υπερηχοτομογραφικά χαρακτηριστικά και ο καρδιολόγος μπορεί να θέσει την υποψία και να παραπέμψει τον ασθενή σε εξειδικευμένο αιματολόγο.

Η θεραπεία της AL αμυλοείδωσης περιλαμβάνει τη χορήγηση θεραπείας που στοχεύει τον πλασματοκυτταρικό κλώνο με στόχο την ταχεία ελάττωση των ελαφρών αλυσίδων (αιματολογική ανταπόκριση) αλλά και τη βελτίωση των μυοκαρδιακών δεικτών και των δεικτών νεφρικής δυσλειτουργίας (ανταπόκριση οργάνου στόχου). Είναι σημαντικό να επιτευχθεί ταχεία αιματολογική ανταπόκριση εντός 2-3 μηνών ενώ η λειτουργική ανταπόκριση των οργάνων αργεί. Η εγκεκριμένη χημειο-ανοσοθεραπεία στη νέα διάγνωση αποτελείται από συνδυασμό  αναστολέα προτεασώματος (βορτεζομίμπη), μονoκλωνικού αντισώματος (anti-CD38) (δαρατουμουμάμπη), κυκλφοφωσφαμίδης και κορτικοστεροειδών. Σημαντική είναι πλέον η θέση της βενετοκλάξης, με δραστικότητα στο σημαντικό ποσοστό των ασθενών που φέρουν την διαμετάθεση t(11.14). Γίνεται επίσης προσπάθειες να ενταχθούν στην κλινική πρακτική και μονοκλωνικά αντισώματα που εξουδετερώνουν τις τοξικές ελαφρές αλυσίδες και βοηθούν στην απορρόφηση και την απομάκρυνση του αμυλοειδούς.

• Η μακροσφαιριναιμία Waldenström (WM) αποτελεί ένα σπάνιο αιματολογικό νόσημα που η σύγχρονη αντιμετώπισή της περιλαμβάνει θεραπευτικές αποφάσεις με βάση το γονιδιωματικό προφίλ του κάθε ασθενούς ξεχωριστά. Οι ενδείξεις έναρξης θεραπείας περιλαμβάνουν τόσο κλινικές ενδείξεις (εμπύρετο, νυχτερινές εφιδρώσεις, απώλεια βάρους, καταβολή, υπεργλοιότητα, λεμφαδενοπάθεια, ηπατοσπληνομεγαλία, οργανομεγαλία, περιφερική νευροπάθεια) όσο και εργαστηριακές ενδείξεις (αναιμία, θρομβοπενία, νεφροπάθεια, αμυλοείδωση, αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, κρυοσφαιριναιμία, και νόσος εκ ψυχροσυγκολλητινών). Θα πρέπει σε όλους του ασθενείς να ελέγχεται η ύπαρξη μεταλλαγών στα γονίδια MYD88 και CXCR4. Οι θεραπευτικές επιλογές για νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με WM εξαρτώνται από τα συμπτώματα του ασθενούς την ανάγκη για άμεση ανταπόκριση της νόσου, και από την παρουσία ή όχι μεταλλάξεων στα γονίδια MYD88 και CXCR4. Επί απουσίας μεταλλάξεων και στα 2 γονίδια, οι θεραπευτικές επιλογές περιλαμβάνουν συνδυασμούς όπως η ριτουξιμάμπη σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη και κυκλοφωσφαμίδη ή με μπενταμουστίνη, και συνδυασμούς που περιλαμβάνουν αναστολείς πρωτεασώματος. Επί παρουσίας μεταλλάξεων στο γονίδιο MYD88, τότε προτιμώνται αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του Bruton ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη. Εάν είναι επιθυμητή η ταχεία μείωση της IgΜ λόγω συμπτωμάτων τότε μπορεί θέση έχει η πλασμαφαίρεση και η χορήγηση θεραπευτικών συνδυασμών που περιλαμβάνουν χημειο- και ανοσο-θεραπεία.

• Η Συστηματική Μαστοκυττάρωση (ΣΜ) είναι ένα σπάνιο κλωνικό αιματολογικό νόσημα, που χαρακτηρίζεται από τη διήθηση ενός ή περισσότερων οργάνων/ιστών από νεοπλασματικά μαστοκύτταρα. Πάνω από 80% των ασθενών έχουν μεταλλάξεις στο γονίδιο ΚΙΤ. Το φάσμα των εκδηλώσεων είναι ευρύ, από ήπια συμπτώματα έως βαριές ανεπάρκειες οργάνων. Παρατηρούνται ενδεικτικά, απώλεια βάρους και πυρετός, κνησμός, ερύθεμα, οστεοπενία/οστεοπόρωση, αρθραλγίες, πανκυτταροπενία, σπληνομεγαλία, ηπατομεγαλία, λεμφαδενοπάθεια, κ.α. και συμπτώματα που σχετίζονται με την έκλυση ουσιών από τα μαστοκύτταρα (υπόταση, κεφαλαλγία, αναφυλακτικές αντιδράσεις, κ.α.). Απαιτείται βιοψία του πάσχοντος οργάνου, μοριακός έλεγχος και μέτρηση τρυπτάσης ορού η οποία εκκρίνεται από τα μαστοκύτταρα και είναι συνήθως αυξημένη. Η διάγνωση είναι δύσκολη και συχνά καθυστερεί σημαντικά.

Ο θεραπευτικός σχεδιασμός και η πρόγνωση καθορίζονται από το φορτίο της νόσου, την σταδιοποίηση και την προσβολή οργάνων. Η μαστοκυττάρωση βραδείας εξέλιξης και η έρπουσα ΣΜ δεν χρήζουν θεραπείας. Η επιθετική ΣΜ και η μαστοκυτταρική λευχαιμία έχουν δυσμένη πρόγνωση και χρήζουν άμεσης θεραπευτικής παρέμβασης. Η θεραπεία στοχεύει στη μείωση/εξάλειψη των μαστοκυττάρων. Δεν υπάρχει θεραπεία ίασης και μόνο η αλλογενής μεταμόσχευση μπορεί να προσφέρει μακροχρόνια επιβίωση. Άλλες θεραπευτικές επιλογές αποτελούν η ιντερφερόνη, την κλαδριβίνη, και συνδυασμένη χημειοθεραπεία. Η midostaurin και το avapritinib είναι νεότερα φάρμακα που αναστέλλουν τη μεταλλαγμένη πρωτεΐνη kit, χορηγούνται από το στόμα και είναι εγκεκριμένα για τις επιθετικές μορφές ΣΜ. Έχουν ικανοποιητική ανταπόκριση, και βελτιώνουν την ποιότητα της ζωής αλλά η μέση διάρκεια ανταπόκρισης είναι λιγότερο από 2 έτη.

• Η νόσος του Castleman είναι μια μη κακοήθης σπάνια διαταραχή των λεμφαδένων οποία οδηγεί στην ανάπτυξη καλοήθων όγκων. Η αιτιολογία είναι άγνωστη και τα συμπτώματα είναι αποτέλεσμα μια καταιγίδας κυτταροκινών (κυρίως της ιντερλευκίνης-6).  Η ασθένεια μπορεί να εκδηλωθεί με τρεις διαφορετικές μορφές.
• Η μονοκεντρική νόσος του Castleman προσβάλλει μόνο έναν λεμφαδένα ή μια ομάδα λεμφαδένων. Η θεραπεία είναι συνήθως η χειρουργική αφαίρεση, η ακτινοθεραπεία είναι επίσης μια επιλογή, ενώ για σταθερές, μη-συμπτωματικές βλάβες, φαίνεται ότι η απλή παρακολούθηση μπορεί να προταθεί ως εναλλακτική λύση.Η πολυκεντρική Νόσος Castleman προσβάλει δύο ή περισσότερες ομάδες λεμφαδένων και υπάρχει συνήθως γενικευμένη φλεγμονή με πυρετό, καταβολή, απώλεια βάρους και συμπτώματα από τη δυσλειτουργία οργάνων όπως αναιμία, θρομβοπενία, ηπατοσπληνομεγαλία, νεφρική ανεπάρκεια και πολυνευροπάθεια κα.
• Η πολυκεντρική νόσος του Castleman χωρίζεται περαιτέρω σε αυτή που συνδέεται με τον ανθρώπινο ιό του έρπητα (HHV-8) (στο 50% συνυπάρχει και σάρκωμα Kaposi) και στη μορφή που δεν υπάρχει υποκείμενο αίτιο και αναφέρεται ως ιδιοπαθής. Mπορεί επίσης να υπάρχει και υποκείμενη λοίμωξη από τον ιό του HIV. Η θεραπεία εκλογής περιλαμβάνει ένα μονοκλωνικό αντίσωμα, το Rituximab, που στοχεύει Β-λεμφοκύτταρα. Σε επείγουσες καταστάσεις μπορεί να χορηγηθεί ετοποσίδη η οποία θέτει τα συμπτώματα υπό έλεγχο γρήγορα. Εάν συνυπάρχει HIV λοίμωξη χορηγείται και αντιρετροϊκή θεραπεία.
• Στην ιδιοπαθή νόσο τοu Castleman χορηγείται ένα αντίσωμα που εξουδετερώνει τη δράση της αυξημένης IL-6, το siltuximab. Άλλη επιλογή αποτελεί το Tocilizumab.Η ανταπόκριση είναι συνήθως γρήγορη αλλά παρατηρούνται συχνά υποτροπές όταν η θεραπεία διακόπτεται.

*Το άρθρο συνυπογράφουν οι:

Μελέτιος-Αθανάσιος Δημόπουλος,  Καθηγητής Θεραπευτικής – Αιματολογίας – Ογκολογίας,  Διευθυντής Θεραπευτικής Κλινικής ΕΚΠΑ,  Νοσοκομείο Αλεξάνδρα,  Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ

Μαρία Γαβριατοπούλου, αναπληρώτρια Καθηγήτρια Θεραπευτικής Ογκολογίας Νοσοκομείο Αλεξάνδρα,  Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ

Δέσποινα Φωτίου,  Δρ. Αιματολόγος,  Θεραπευτική Κλινική Νοσοκομείο Αλεξάνδρα,  Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ 

Πηγή: ygeiamou.gr